Спецкурс “Стратегия органического синтеза” предназначен для студентов, специализирующихся на кафедре органической химии Химического факультета МГУ. Курс является продолжением спецкурса “Методы органической химии” и знакомит студентов с основными современными подходами к планированию многостадийных синтезов. В основу курса положен ретросинтетический анализ. Материал систематизирован по типам ретронов. Основное внимание в курсе уделяется решению задач и рассмотрению описанных в литературе синтезов сложных органических соединений – в основном природных объектов (стероиды, простагландины, алкалоиды и т. п.).

I. Защитные группы в синтезе.

1. Защита С-Н-связей в алкинах, ее применение в синтезах ди- и полиинов (Глазер, Кадьо-Ходкевич). Синтезы на основе 3-бромпропиоловой кислоты.
2. Защита спиртовой НО-группы. Защитные группы: бензильная, п-метоксибензильная, тритильная, ди(п-метокси)тритильная, триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, тетрагидропиранильная, 4-метокси-5, 6-дигидропиранильная, 3-бензоилпропионильная.
3. Защита НО-группы в гликолях: изопропилиденовая, бензилиденовая, этилиденовая защитные группы. Циклические карбонаты.
4. Защита НО-группы в фенолах: метиловые, трет-бутиловые, тетрагидропираниловые, фенацетиловые, триметилсилиловые эфиры фенолов. Метилендиокси-защитная группа для двухатомных фенолов.
5. Защита карбонильной группы в альдегидах и кетонах: циклические ацетали и тиоацетали. Селективная защита одной из неравноценных карбонильных групп в молекуле.
6. Защита карбоксильной группы: бензиловые и п-метоксибензиловые эфиры.
7. Защита аминогруппы. Защитные группы: ацетильная, фталоильная, сукциноильная, бензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная (БОК). Применение бензолсульфохлорида и бензальдегида для защиты аминогруппы и ее модификации.
8. Защита тиольной группы (бензильная, п-метоксибензильная).
9. Понятие о фотоудаляемых защитных группах на примере 1-(2-нитрофенил)э тандиола-1, 2.
10. Условия введения и удаления защитных групп, устойчивость их к действию различных реагентов (кислот, оснований, окислителей, восстановителей и др.). Стратегия использования защитных групп: принципы ортогональной стабильности и модулированной лабильности.

II. Основные понятия ретросинтетического анализа.

1. Целевая молекула (ТМ), трансформ, синтон, ретрон. Типы трансформов: расчленение(D), сочленение (R), введение функциональной группы (FGA), замена одной функциональной группы на другую (FGI), перегруппировка (Rt). Ретроны частичные и полные. Соответствие синтонов и реагентов.
2. Ретросинтетический анализ как эвристический подход к поиску пути синтеза данного соединения. Два варианта задачи: поиск пути синтеза, когда исходное вещество задано и когда известно лишь целевое соединение (ТМ). Понятие о формализованном подходе к выбору расчленения (D) на основании различного старшинства связей в молекуле (M. Smith).
Компьютерные программы, позволяющие планировать синтез: SYNGEN, LHASA, MARSEIL / SOS, принцип их работы. Дерево синтеза на примере ретросинтетического анализа валеранона.
Борьба с “арифметическим демоном”; синтез линейный и конвергентный.
3. Уменьшение молекулярной сложности как основная стратегическая линия ретросинтетического анализа. Принцип “малых укусов”. Тактические приемы, помогающие в планировании синтеза: узнавание доступных исходных соединений в частях молекулы, учет симметрии, вспомогательные ключи.
4. Основные этапы ретросинтетического анализа: превращение функциональных групп в кислородсодержащие (FGI); определение типов ретронов, с одержащихся в молекуле; выбор первичного расчленения; проведение необходимых расчленений в соответствии с типом ретрона; применение тактики FGA.
5. Типы стратегий в ретросинтетическом анализе. Стратегии, базирующиеся на трансформах, на ретронах, на функциональных группах; топологические и стереохимические стратегии.

III. Ретроны, предполагающие расчленение двух связей углерод-гетероатом(X, Y-ретроны).

1. Бифункциональные ретроны на основе двух связей углерод-гетероатом: 1, 1- и 1, 2-ретроны, их сведение к ацеталям, эпоксидам и карбонильным соединениям. Синтез тиолов из S - алкилтиурониевых солей.
2. Расчленение 1, 3- X, Y - ретрона на базе присоединения к α, β -непредельным карбонильным соединениям и на базе малонового эфира.

IV. Ретроны, предполагающие расчленение связей углерод-углерод и углерод-гетероатом.
Бифункциональные ретроны с одной связью углерод-гетероатом .

1. Расчленение 1, 1-ретрона на базе спиртов: реакции альдегидов, кетонов и сложных эфиров с магни й- и литийорганическими соединениями.
Анализ кетонов: нитрилы, хлорангидриды и соли карбоновых кислот как реагенты, соответствующий синтону R(CO) + .
Цианид-ион как реагент, соответствующий синтону HOOC - . Расчленение α - амино - и α - гидроксикислот на базе 1, 1- C, X - ретрона. Синтез α - аминокислот из альдегидов (Штреккер).
2. Сведение 1, 2-ретрона к эпоксидам. Анализ карбонильных соединений на базе 1, 2-ретрона. Два случая однозначного галогенирования несимметричных кетонов. FGA: введение активирующей группы (COOEt или CH=O)в a -положение кетона для устранения неоднозначности при алкилировании несимметричных кетонов. Малоновый эфир как реагент, соответствующий синтону EtOOC-CH 2 -.
3. Трансформ Михаэля как основная тактика анализа 1, 3-ретрона.

V. Ретрон Дильса-Альдера.

1. Реакция Дильса-Альдера как одна из “мощных реакций” (- циклоприсоединение) для создания шестичленного цикла. Диен и диенофил. о-Хинодиметаны в качестве диенов, их получение.
Типы реакции Дильса-Альдера: карбо-реакция, гетеро-реакция, 1, 4-циклоэлиминирование. Ретро-реакция.
Катализ в реакции Дильса-Альдера.
2. Стереохимия реакции, эндо-правило. Региоселективность циклоприсоединения в случае несимметричных диенов и диенофилов. Региоселективность гетеро-реакции. Энантиоселективный вариант реакции Дильса-Альдера.
3. Вспомогательные ключи, позволяющие обнаружить ретрон Дильса-Альдера: взаимное расположение заместителей в шестичленном кольце, их стерео-соотношение.
4. a - Хлоракрилонитрил как синтетический эквивалент кетена в реакции Дильса-Альдера. a - Нитроалкены как реагенты для синтеза циклогексиламинов.

VI. Бифункциональные ретроны, предполагающие расчленение одной связи углерод-углерод (1, n-ретроны).
Расчленение С-С-связи на базе бифункциональных соединений: 1, 2-, 1, 3-, 1, 4-, 1, 5- и 1, 6-ретроны.

1. Синтоны, возникающие при расчленении 1, 2-бифункционального ретрона: “логичный” (естественный) и “нелогичный”. Альтернирование донорных и акцепторных атомов в алифатической цепи (Д. Зеебах).
Umpolung на примере бензоиновой конденсации, литиевых солей дитианов, и a - литированных эфиров енолов. Ацетиленид-ион как эквивалент ацил-аниона.
Сведение a - функционализированных карбонильных соединений к ацетиленам; a - амино -, a - гидроксикислот и 1, 2-диолов - к циангидринам. Сведение a - функционализированных спиртов к алкенам. Сведение ацетиленов к 1, 2-ретрону (окисление дигидразонов и дезоксигенирование a - дикарбонильных соединений).
Анализ 1, 2-ретрона на базе восстановительного сочетания кетонов: пинаконовая конденсация и конденсация под действием соединений Ti (3+) (Мак-Мурри, Мукаяма).
2. 1, 3-Ретрон на базе дикарбонильных и b - гидроксикарбонильных соединений. Конденсация по Клайзену, альдольно-кротоновая конденсация, реакции Манниха и Реформатского как тактические приемы, позволяющие проводить расчленение 1, 3-ретрона. Синтезы на основе g - бутиролактона. Конденсации несимметричных кетонов, проходящие однозначно (преимущественное образование одного из продуктов за счет дегидратации или образования стабилизированного аниона). Синтез 3- и 4-замещенных циклических сопряженных енонов из 4-замещенных анизолов (Берч) и 1, 3-циклогександиона.
3. Сведение 1, 4-ретрона к 1, 4-дикарбонильным соединениям. Применение a - галокарбонильных соединений и нитроалканов (синтез кетонов по Нефу и Мак-Мурри). Синтез хлорметилкетонов из хлорангидридов кислот и диазометана (Клиббенс-Ниренштайн) и бромметилкетонов из диазокетонов.
Использование трансформа сочленение (R) при анализе 1, 4-бифункциональных соединений: сочленение с образованием двойной C = C -связи. 1, 4-Функционализация на базе галогенопроизводных аллильного и пропаргильного типа.
Трансформ Штеттера (присоединение альдегидов к α, β -непредельным карбонильным соединениям) как одна из тактик анализа 1, 4-ретрона на базе Umpolung.
4. Реакция Михаэля как основной путь расчленения 1, 5-ретрона на базе 1, 5-дикарбонильных соединений. Стереоконтроль в реакции Михаэля. Сведение ретрона Робинсона к 1, 5-дикарбонильным соединениям. Синтез циклических b - дикетонов.
5. Анализ 1, 6-ретрона. Сочленение, приводящее к ретрону Дильса-Альдера как основная тактика анализа 1, 6-бифункциональных соединений. Сочленение в сочетании с трансформом Байера-Виллигера.
6. Синтезы на основе - сигматропных перегруппировок. Перегруппировки аллиловых эфиров енолов (Клайзен-Коуп) и фенолов (Клайзен). Синтез эвгенола. Перегруппировки 1, 5-диенов (Коуп), аллил-винилкарбинолов (окси-перегруппировка Коупа) и сложных эфиров аллиловых спиртов (Кэрролл).
7. Синтезы на основе перегруппировок диазокетонов (Арндт-Эйстерт, Вольф), a - галокетонов (Фаворский), пинаколиновой. Перегруппировка эпоксидов в альдегиды.

VII. Подходы к созданию циклических структур.

Кинетические и термодинамические факторы, способствующие реакциям циклизации. Правила Болдуина, регламентирующие процессы циклизации. Расчленение циклов по стратегическим связям.
1. Расчленение трехчленных алициклов на базе диазоалканов, илидов серы и реакции Симмонса-Смита. Внутримолекулярное аннелирование с образованием трехчленного цикла.
2. Расчленение четырехчленных алициклов на базе циклизации a, a "- дигалоэфиров дикарбоновых кислот и ацилоиновой конденсации.
Фотохимическое и термическое - циклоприсоединение. Региоселективность этих реакций, нуклеофильный и электрофильный концы двойной связи.
Создание четырехчленных алициклов на базе эпоксидов (спиро-аннелирование илидами серы с последующей перегруппировкой эпоксида).
3. Сведение пятичленных алициклов к 1, 4-, 1, 5- и 1, 6-дикарбонильным соединениям. Синтезы на базе перегруппировки диенонов в циклопентеноны (Назаров).
4. Анализ 6-членных алициклов на базе аннелирования по Робинсону, реакции Дильса-Альдера и восстановления ароматических соединений (в том числе – по Берчу).
Применение аллилиден-трифенилфосфоранов для создания 6-членных алициклов.
5. Образование 5- и 6-членных насыщенных гетероциклов комбинацией присоединения по Михаэлю и конденсации Клайзена. 1, 3-Диполярное циклоприсоединение диазометана и нитронов как метод создания 5-членных гетероциклов с двумя гетероатомами. Синтез нитронов на базе N -окисей аминов (Коуп).
6. Синтез полициклических структур на примере ювабиона, булльвалена и предшественников стероидов. Конвергентные схемы создания циклов на примерах синтеза ферругинола, a - бисаболена и триспоровой кислоты.

VIII. Примеры синтеза природных и родственных соединений.

Аскорбиновая кислота (витамин С), биотин, b-транс -бергамотен, гельминтоспораль, (+)- гербоксидиен, кокцинеллин, лейкотриен А 1, луцидулин, метиленомицин А, мультистриатин, пенталенен, пенталенолактон, простагландины F2 a и E2, сиренин, (±) спартеин, (+)- спартеин, тестостерон, тетрациклин, Е, Е-фарнезол, полусинтетические пенициллины, цедрен, цедрол, эстрон.

Рекомендуемая литература.
1. К. Бюлер, Д. Пирсон, Органические синтезы, ч. 1 и 2, М., Мир, 1973.
2. R. K. Mackie, D. M. Smith, R. A. Aitken, Guidebook to Organic Synthesis, 3 rd Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999.
3. H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, New York, 1965; 2 nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972.
4. Michael B. Smith, Organic Synthesis / McGrow -Hill, Inc., N. -Y., 1994; 2 nd Ed., McGraw-Hill, New-York, 2002.
5. Защитные группы в органической химии, ред. Дж. М акОми, М., Мир, 1976.
6. T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., Wiley, New-York., 1991; P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed., Wiley, New-York, 1999.
7. S. Warren, Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester, 1983.
8. S. Warren, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester, 1982.
9. E. J. Corey, X. Cheng, The Logic of Chemical Synthesis / Wiley, N. -Y., 1989.
10. T. - L. Ho, Tactics of Organic Synthesis / Wiley, N. -Y., 1994.
11. I. Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, London, 1976.

Программа составлена
доц. Дядченко В. П.

В некоторых синтезах молекулу приходится подвергать столь жестким химическим воздействиям, что функциональные группы, которые необходимо сохранить в молекуле, разрушаются. Это имеет место, например, в следующем синтезе:

Реакция дегидрогалогенирования проводится под действием оснований, но в этих условиях может происходить альдольная конденсация. Чтобы предотвратить этот нежелательный процесс, нужно «защитить» чувствительную к действию оснований альдегидную группу, превратив ее в ацеталь. Вообще говоря, определенную функциональную группу можно «защитить» или «блокировать», если превратить ее в производное, устойчивое в условиях последующей реакции. Позднее можно регенерировать первоначальную группу, избирательно удаляя «защиту». Такой подход в применении к упомянутой выше реакции дегидрогалогенирования иллюстрирует следующий синтез:

Аналогичный метод был использовандля синтеза пропаргилового альдегида из акролеина через промежуточный диэтилацеталь:

В некоторых случаях может показаться, что необходимо защитить определенную функциональную группу в процессе синтеза. Но фактически надо просто изменить порядок проведения отдельных стадий синтеза.

Рассмотрим синтез 4-кетомасляной кислоты из 4-бром-бутена-2 с введением защитной группы:

Однако необходимость в защите отпадает, если формирование групп проводить в таком порядке, чтобы наиболее активная образовывалась на последнем этапе:

Ниже приводятся некоторые реагенты, наиболее широко используемые для защиты различных функциональных групп.

5.1. Общая характеристика

Родственные классы альдегидов и кетонов содержат функциональную карбонильную группу и относятся к карбонильным соединениям. Для них также используется общее название оксосоединения, так как группа =О называется оксогруппой.

Альдегидами называют соединения, в которых карбонильная группа связана с органическим радикалом и атомом водорода; кетонами - карбонильные соединения с двумя органическими радикалами.

Группу -СН=О, входящую в состав альдегидов, называют альдегидной, соответственно группу в кетонах - кетонной, или кетогруппой.

В зависимости от природы органических радикалов альдегиды и кетоны могут принадлежать к алифатическому или ароматическому ряду; кетоны бывают смешанными (табл. 5.1).

В отличие от спиртов в молекулах альдегидов и кетонов отсутствуют связанные с атомами кислорода подвижные атомы водорода. В связи с этим альдегиды и кетоны не ассоциированы за счет образования водородных связей, но склонны к образованию водородных связей с молекулами воды и поэтому хорошо в ней растворяются (особенно первые члены гомологического ряда).

Таблица 5.1. Альдегиды и кетоны

5.2. Реакционные центры альдегидов и кетонов

sp 2 -Гибридизованный атом углерода карбонильной группы образует три σ-связи, лежащие в одной плоскости, и π-связь с атомом кислорода за счет негибридизованной p-орбитали. Вследствие различия в электроотрицательности атомов углерода и кислорода π-связь между ними сильно поляризована (рис. 5.1). В результате на атоме углерода карбонильной группы возникает частичный положительный заряд δ+, а на атоме кислорода - частичный отрицательный заряд δ-. Поскольку атом углерода электронодефицитен, он представляет собой центр для нуклеофильной атаки.

Распределение электронной плотности в молекулах альдегидов и кетонов с учетом передачи электронного влияния электроно-

Рис. 5.1. Электронное строение карбонильной группы

дефицитного атома углерода карбонильной группы по σ-связям представлено на схеме 5.1.

Схема 5.1. Реакционные центры в молекуле альдегидов и кетонов

В молекулах альдегидов и кетонов присутствует несколько реакционных центров:

Электрофильный центр - атом углерода карбонильной группы - предопределяет возможность нуклеофильной атаки;

Основный центр - атом кислорода - обусловливает возможность атаки протоном;

СН-кислотный центр, атом водорода которого обладает слабой протонной подвижностью и может, в частности, подвергаться атаке сильным основанием.

В целом альдегиды и кетоны обладают высокой реакционной способностью.

5.3. Нуклеофильное присоединение

Для альдегидов и кетонов наиболее характерны реакции нуклеофильного присоединения A N .

Общее описание механизма нуклеофильного присоединения A N

Легкость нуклеофильной атаки по атому углерода карбонильной группы альдегида или кетона зависит от величины частичного

положительного заряда на атоме углерода, его пространственной доступности и кислотно-основных свойств среды.

С учетом электронных эффектов групп, связанных с карбонильным атомом углерода, величина частичного положительного заряда δ+ на нем в альдегидах и кетонах убывает в следующем ряду:

Пространственная доступность карбонильного атома углерода уменьшается при замене водорода более объемистыми органиче- скими радикалами, поэтому альдегиды более реакционноспособны, чем кетоны.

Общая схема реакций нуклеофильного присоединения A N к карбонильной группе включает нуклеофильную атаку по карбонильному атому углерода, за которой следует присоединение электрофила к атому кислорода.

В кислой среде активность карбонильной группы, как правило, увеличивается, поскольку вследствие протонирования атома кислорода на атоме углерода возникает положительный заряд. Кислотный катализ используют обычно тогда, когда атакующий нуклеофил обладает низкой активностью.

По приведенному выше механизму осуществляется ряд важных реакций альдегидов и кетонов.

Многие свойственные альдегидам и кетонам реакции протекают в условиях организма, эти реакции представлены в последующих разделах учебника. В настоящей главе будут рассмотрены наиболее важные реакции альдегидов и кетонов, которые в обзорном виде приведены на схеме 5.2.

Присоединение спиртов. Спирты при взаимодействии с альдегидами легко образуют полуацетали. Полуацетали обычно не выделяют из-за их неустойчивости. При избытке спирта в кислой среде полуацетали превращаются в ацетали.

Применение кислотного катализатора при превращении полуацеталя в ацеталь становится понятным из приведенного ниже механизма реакции. Центральное место в нем занимает образование карбо- катиона (I), стабилизированного за счет участия неподеленной пары электронов соседнего атома кислорода (+M-эффект группы С 2 Н 5 О).

Реакции образования полуацеталей и ацеталей обратимы, поэтому ацетали и полуацетали легко гидролизуются избытком воды в кислой среде. В щелочной среде полуацетали устойчивы, так как алкоксидион является более трудно уходящей группой, чем гидроксид-ион.

Образование ацеталей часто используется как временная защита альдегидной группы.

Присоединение воды. Присоединение воды к карбонильной группе - гидратация - обратимая реакция. Степень гидратации альдегида или кетона в водном растворе зависит от строения субстрата.

Продукт гидратации, как правило, в свободном виде выделить с помощью перегонки не удается, так как он разлагается на исходные компоненты. Формальдегид в водном растворе гидратирован более чем на 99,9%, ацетальдегид - приблизительно наполовину, ацетон практически не гидратирован.

Формальдегид (муравьиный альдегид) обладает способностью свертывать белки. Его 40% водный раствор, называемый формалином, применяется в медицине как дезинфицирующее средство и консервант анатомических препаратов.

Трихлороуксусный альдегид (хлораль) гидратирован полностью. Электроноакцепторная трихлорометильная группа настолько стабилизирует хлоральгидрат, что это кристаллическое вещество отщепляет воду только при перегонке в присутствии дегидратирующих веществ - серной кислоты и др.

В основе фармакологического эффекта хлоральгидрата СС1 з СН(ОН )2 лежит специфическое действие на организм альдегидной группы, обусловливающее дезинфицирующие свойства. Атомы галогена усиливают ее действие, а гидратация карбонильной группы снижает токсичность вещества в целом.

Присоединение аминов и их производных. Амины и другие азотсодержащие соединения общей формулы NH 2 X (X = R, NHR) реагируют с альдегидами и кетонами в две стадии. Сначала образуются продукты нуклеофильного присоединения, которые затем вследствие неустойчивости отщепляют воду. В связи с этим данный процесс в целом классифицируют как реакцию присоединения-отщепления.

В случае первичных аминов получаются замещенные имины (их называют также основаниями Шиффа).

Имины - промежуточные продукты многих ферментативных процессов. Получение иминов проходит через стадию образования аминоспиртов, которые бывают относительно устойчивы, например при взаимодействии формальдегида с α-аминокислотами (см. 12.1.4).

Имины являются промежуточными продуктами получения аминов из альдегидов и кетонов путем восстановительного аминирования. Этот общий способ заключается в восстановлении смеси карбонильного соединения с аммиаком (или амином). Процесс протекает по схеме присоединения-отщепления с образованием имина, который затем восстанавливается в амин.

При взаимодействии альдегидов и кетонов с производными гидразина получаются гидразоны. Эту реакцию можно использовать для выделения альдегидов и кетонов из смесей и их хроматографической идентификации.

Основания Шиффа и другие подобные соединения легко гидролизуются водными растворами минеральных кислот с образованием исходных продуктов.

В большинстве случаев для реакций альдегидов и кетонов с азотистыми основаниями необходим кислотный катализ, ускоряющий дегидратацию продукта присоединения. Однако если слишком повысить кислотность среды, то реакция замедлится в результате превращения азотистого основания в нереакционноспособную сопряженную кислоту XNH 3+.

Реакции полимеризации. Эти реакции свойственны в основном альдегидам. При нагревании с минеральными кислотами полимеры альдегидов распадаются на исходные продукты.

Образование полимеров можно рассматривать как результат нуклеофильной атаки атомом кислорода одной молекулы альдегида карбонильного атома углерода другой молекулы. Так, при стоянии формалина выпадает в виде белого осадка полимер формальдегида - параформ.

5.4. Реакции конденсации

Наличие СН-кислотного центра в молекуле альдегида или кетона приводит к тому, что α-атомы водорода этих карбонильных соединений обладают некоторой протонной подвижностью. Под действием оснований такие протоны могут отщепляться с образованием соот- ветствующих карбанионов. Карбанионы играют роль нуклеофилов по отношению к карбонильному субстрату. Это обусловливает возможность осуществления реакций, в которых одна молекула в качестве нуклеофила присоединяется к карбонильной группе другой молекулы нейтрального карбонильного соединения. Такие процессы относятся к реакциям конденсации.

Конденсацией называют реакцию, приводящую к возникновению новой углерод-углеродной связи, причем из двух или нескольких относительно простых молекул образуется новая, более сложная молекула.

Так, в щелочной среде из двух молекул ацетальдегида образуется гидроксиальдегид с удвоенным числом атомов углерода.

Продукт реакции, содержащий гидроксильную и альдегидную группы, называется альдолем (от слов альд егид и алког оль), а сама реакция получила название альдольной конденсации, или альдольного присоединения.

Механизм альдольной конденсации. При действии основания в карбонильном соединении отщепляется протон из α-положения и образуется карбанион (I), в котором отрицательный заряд делокализован при участии карбонильной группы.

Анион (I) представляет собой сильный нуклеофил (на следующей стадии механизма он показан цветом), который присоединяется ко второй (неионизированной) молекуле карбонильного соединения. В результате такого взаимодействия возникает новая связь С-С и образуется промежуточный алкоксид-ион (II). В водной среде этот анион стабилизируется, отщепляя протон от молекулы воды, и превращается в конечный продукт - альдоль.

Реакция альдольного присоединения показана на примере пропаналя (цветом выделена молекула, присоединяющаяся к группе С=О другой молекулы); аналогичная реакция приведена на примере ацетона.

Продукт конденсации - альдоль - способен к отщеплению воды с образованием α,β-ненасыщенного карбонильного соединения. Обычно это происходит при повышенной температуре. В этом случае реакция в целом называется кротоновой конденсацией.

Реакции конденсации могут протекать и в смешанном варианте, с использованием разных карбонильных соединений, причем одно из них может и не содержать СН-кислотного центра, как, например, формальдегид и бензальдегид в следующих реакциях:

Альдольная конденсация - обратимая реакция; обратный процесс называется альдольным расщеплением (или ретроальдольной реакцией). Обе реакции происходят во многих биохимических процессах.

5.5. Восстановление и окисление

Восстановление альдегидов и кетонов осуществляют с помощью комплексных гидридов металлов LiAlH 4 , NaBH 4 . Реакция включает нуклеофильную атаку карбонильного атома углерода гидрид-ионом.

При последующем гидролизе образовавшегося алкоголята получается первичный или вторичный спирт.

Окисление альдегидов в карбоновые кислоты осуществляется под действием большинства окислителей, включая кислород воздуха. Кетоны в мягких условиях не окисляются.

Оксид серебра в виде аммиачного комплекса 2 OH (реактив Толленса) окисляет альдегиды в карбоновые кислоты, при этом выделяется металлическое серебро. Отсюда происходит название - реакция «серебряного зеркала».

Так же легко альдегиды окисляются гидроксидом меди(II) в щелочной среде.

Обе эти реакции часто используют как качественные для обнаружения альдегидной группы, хотя они неспецифичны по отношению к альдегидам: окислению указанными реагентами подвергаются, например, многоатомные фенолы, аминофенолы, ароматические амины, гидроксикетоны и другие легкоокисляющиеся соединения.

Альдегиды и кетоны отличаются наличием карбонильной группы >С =О.

Карбонильная группа поляризована по связи С-О :

Альдегиды и кетоны можно рассматривать, как производные алканов , у которых одна из метильных (-СН 3 ) или метиленовых групп (-СН 2 - ) заменена на карбонильную группу:

Кетоны имеют в качестве заместителей при карбонильной группе два алкильных радикала, тогда как в альдегидах один заместитель- алкильная группа, другой- водород. Такое различие приводит к существенным различиям в химических свойствах (см . ниже).

Номенклатура

Номенклатура IUPAC

При наименовании альдегидов и кетонов по правилам номенклатуры ИЮПАК выбирается самая длинная цепь углеродов, включающая в себе карбонильную группу. Нумерация атомов углерода в этой цепи производится с того края, куда ближе карбонильная группа, а при формировании названия к названию углеводорода, соответствующему числу атомов углерода в основной цепи (1-метан, 2- этан, 3-пропан, 4-бутан, 5 –пентан и т.д.) прибавляется окончание -а ль (для альдегидов) или -он для кетонов.

Положение карбонильной группы у кетонов указывается через тире, если возможно существование нескольких изомеров. Положение карбонильной группы альдегидов не указывается цифрой, поскольку во всех случаях она оказывается под первым номером:

Рациональная номенклатура

Кетоны часто называют по радикалам, соединенным через карбонильную группу, с добавлением слова кетон . Например, гексанон-3 или метилэтилкетон , ацетон или диметилкето н .

Альдегиды могут быть названы, как производные этаналя или уксусного альдегида:

Другое название- триметилэтаналь .

Химические свойства карбонильных соединений

Все реакции карбонильных соединений можно разделить на группы:

Реакции по карбонильной группе (присоединение)

Реакции по углеродному скелету

Реакции окисления

Реакции восстановления

Реакции присоединения по карбонильной группе (присоединение нуклеофильных реагентов)

1. присоединение воды

Образующиеся гем-диолы неустойчивы и равновесие в этой реакции сильно смещено влево. Исключение составляют альдегиды и кетоны с электроноакцепторными группами, например, хлораль или гексафторацетон , которые в водной среде существуют в виде гем-диолов :

2. присоединение бисульфита

Присоединение идет через более нуклеофильный атом серы, а не кислорода, хотя на нем и имеется отрицательный заряд. Образуются производные алкансульфокислот (соли алканоксисульфокислот ).

Образующиеся аддукты нерастворимы в насыщенном растворе бисульфита натрия или спиртах и выпадают в осадок в виде кристаллов. Так можно отделять карбонильные соединения из смеси со спиртами. Карбонильное соединение выделяется в свободном виде из аддукта при обработке его кислотой.

При реакции с кетонами бисульфиты присоединяются только к метилкетонам СН 3 -СО-R .

3. присоединение цианидов

Реакция катализируется цианистым калием или натрием. Образующиеся оксинитрилы (или циангидрины ) могут быть гидролизованы до оксикарбоновых кислот:

4. присоединение спиртов

При присоединении первой молекулы спирта образуются полуацетали . Реакция катализируется кислотами или основаниями:

Присоединение второй молекулы спирта приводит к образованию ацеталей . Образование ацеталей катализируется только в кислой среде:

Ацетали устойчивы в нейтральной и щелочной среде, поэтому могут быть использованы для временной защиты альдегидных групп. Ацетали широко распространены в природе.

5. присоединение реактивов Гриньяра

Взаимодействие металлорганических соединений типа R-Mg-X (реактивы Гриньяра ), где Х= галоген, с карбонильными группами(нуклеофильное присоединение по кратной связи С =О):

Взаимодействие с формальдегидом, альдегидами, кетонами - приводит к первичным, вторичным и третичным спиртам, соответственно.

Из кетонов получаются третичные спирты. Так, из метилэтилкетона (бутанон-2) получается 2-метилбутанол-2. Альдегиды в подобной реакции дают вторичные спирты. Из пропионового альдегида (пропаналь ) получается бутанол-2:

Из формальдегида образуются первичные спирты. При взаимодействии реактивов Гриньяра с галогенангидридами карбоновых кислот и сложными эфирами образуются третичные спирты, у которых имеется два одинаковых алкильных заместителя. При этом расходуется два моля реактива Гриньяра :

6. Присоединение аммиака и аминов

Первичные амины присоединяются к альдегидам и кетонам с образованием иминов (оснований Шиффа :

Аналогичная реакция вторичных аминов с карбонильными соединениями дает енамины :

С карбонильными соединениями могут вступать во взаимодействие также гидразин и его производные с образованием гидразонов :

Гидроксиламины присоединяются к альдегидам и кетонам с образованием альдоксимов и кетоксимов :

7. Альдольно-кротоновая конденсация

Конденсация может происходить как в кислой среде, так и в щелочной.

Катализируемая кислотой конденсация

В конденсацию вступают енол и протонированная карбонильная группа второй молекулы соединения:

Конденсация, катализируемая основанием

Образование енолят-иона , генерирующего карбанион , протекает по схеме:

Далее карбанион присоединяется к карбонильной группе второй молекулы, причем протекает С-алкилирование , в отличие от термодинамически невыгодного О- алкилирования :

Образующийся альдегидоспирт (альдоль ) легко теряет воду в присутствии каталитических количеств оснований или кислот, а также при незначительном нагревании, с образованием a ,b - ненасыщенного карбонильного соединения, этим завершается реакция конденсации (R ,Х= алкил или Н):

Таким образом, в реакцию альдольно - кротоновой конденсации (в том числе и самоконденсации ) могут вступать как альдегиды, так и кетоны, имеющие альфа-углеродные атомы водорода. В случае кетонов положение равновесия невыгодно для образования продуктов, тем не менее, проводя реакцию в особых условиях (например, исключая контакт продукта с катализатором основного характера) можно добиваться существенных выходов. Перекрестные реакции между альдегидами и кетонами не имеют лабораторного применения, поскольку образуется трудноразделяемая смесь из четырех продуктов и непрореагировавших исходных соединений. Чаще в синтетических целях проводят реакцию между двумя карбонильными соединениями, одно из которых является источником карбанионов (метиленовая компонента ), а другое служит карбонильной компонентой (не имеющей альфа-углеродных атомов водорода). Обычно в роли карбонильной компоненты используются формальдегид, ароматические альдегиды, эфиры угольной, щавелевой и муравьиной кислот. В качестве метиленовой компоненты применяют в том числе и С-Н кислоты и даже производные ацетиленовых углеводородов с концевой тройной связью.

8. Реакция Канниццаро

Альдегиды, не имеющие альфа-углеродных атомов водорода при нагревании с сильными основаниями вступают в реакцию окисления-восстановления, когда одна из молекул восстанавливается до спирта за счет окисления второй молекулы до карбоновой кислоты. Такие реакции носят название реакции Канниццаро , и протекают по схеме:

Известны и внутримолекулярные реакции окисления-восстановления:

C воеобразной разновидностью внутримолекулярного окисления-восстановления является Бензиловая перегруппировка :

Реакции по углеродному скелету альдегидов и кетонов

Реакции, затрагивающие углеродный скелет, включают:

Кето-енольная таутомерия альдегидов и кетонов;

Галогенирование (галоформная реакция и замещение a - углеродных атомов водорода)

1. Кето-енольная таутомерия

Карбонильные соединения могут сосуществовать в двух формах- кетонной и енольной :

Превращения альдегидов и кетонов в енолы (непредельные спирты) протекает как самопроизвольно, так и с катализом кислотами и основаниями. Енольные формы хоть и присутствуют в альдегидах и кетонах в незначительных концентрациях, но роль в их реакционной способности играют существенную. Через образование енолов идет целый ряд важных реакций альдегидов и кетонов. Рассмотрим механизмы перехода кетонных форм в енольные , протекающие при каталитическом действии кислот и оснований.

Енолизация , катализируемая кислотой

Образование енола может катализироваться кислотой согласно нижеприведенной схеме (R "= алкил или Н):

Реакция начинается с протонирования атома кислорода карбонильной группы и завершается отщеплением протона уже от альфа-углеродного атома. Таким образом, формально протон играет роль катализатора.

Енолизация , катализируемая основанием

Образование енолят-иона протекает по схеме:

В образовании енолов при катализе основаниями важную роль играет кислотность альфа- углеродных атомов водорода. Их повышенная кислотность связана с близким соседством с карбонильной группой и ее отрицательным индуктивным эффектом, оттягивающим электроны связи С-Н и облегчающим таким образом отщепление протона. Другими словами, отщепление протона облегчено потому, что образующийся карбанион стабилизирован делокализацией отрицательного заряда на карбонильную группу.

К образовавшимся енолам присоединяются галогены по кратной связи С =С. Только в отличие от алкенов , где такое присоединение завершается полным связыванием галогена, у альдегидов и кетонов присоединяется только один атом галогена (на соседний с карбонильной группой углерод). Второй атом галогена (на карбонильную группу) не присоединяется, а реакция завершается отщеплением протона и регенерацией карбонильной группы:

В кислой среде реакция на этом и останавливается. Замещения второго атома водорода на галоген не происходит. А вот в щелочной среде происходит быстрая реакция замещения второго, и еще более быстрая реакция замещения третьего атома углерода на галоген (увеличение числа атомов галогена при углероде резко усиливает кислотность его водородов):

В конечном итоге все три атома водорода оказываются замещены на галогены, после чего следует отщепление группировки СХ 3 в виде аниона, с последующим немедленным обменом протоном:

В результате образуется тригалогенметан , называемый галоформом (иодоформ CHJ 3 , бромоформ CHBr 3 , хлороформ CHCl 3) и анион карбоновой кислоты. А сам процесс называется галоформной реакцией. Галоформной реакции подвержены любые метилкетоны . Галоформы выпадают в виде окрашенного осадка (желтый иодоформ ), имеют специфический запах и могут служить качественной реакцией на присутствие метилкетонов . Галоформную реакцию дают также спирты, при окислении которых могут образоваться метилкетоны (например, изопропанол ). Окисление осуществляется избыточным количеством галогена.

Окисление альдегидов и кетонов

Альдегиды легко окисляются до соответствующих кислот:

Кетоны окисляются с трудом, в жестких условиях. Окисление сопровождается разрывом С-С связи по соседству с карбонильной группой. В результате получается набор продуктов окисления- карбоновые кислоты с разной длиной углеродной цепи:

Методы получения

1. Окислением первичных спиртов получают альдегиды, а вторичные спирты дают кетоны:

Окисление можно осуществлять «сухим» и «мокрым» методами. Первый заключается в пропускании паров спирта через нагретую до 300-350 С окись меди CuO . «Мокрым» методом называется окисление спиртов подкисленным раствором бихромата калия или натрия:

При окислении «мокрым» методом образующийся альдегид следует отгонять из сферы реакции, в противном случае он легко окисляется дальше, до карбоновой кислоты:

2. Альдегиды и кетоны получаются при гидролизе гем-дигалогеналканов

Вначале происходит замещение двух атомов галогена на гидроксильные группы. Но неустойчивые гем-диолы быстро перегруппировываются в карбонильные соединения с отщеплением молекулы воды:

3. Озонолиз алкенов

приводит к образованию смесей альдегидов и кетонов, в зависимости от строения исходного алкена :

На первом этапе озонирования получается озонид , при разложении которого водой образуются карбонильные соединения и перекись водорода. Чтобы перекись не спровоцировала дальнейшее окисление альдегидов, в воду при разложении озонидов добавляют цинковую пыль. Озонирование алкенов имеет целью не столько синтез альдегидов и кетонов, сколько определение места положения кратной связи:

4. Присоединение воды к алкинам

Присоединение воды к тройной связи в присутствии солей ртути приводит в случае ацетилена к уксусному альдегиду, а в случае замещенных ацетиленов- к кетонам. Вода присоединяется по правилу Марковникова :